双特异性纳米抗体，激活1型NKT细胞

NKT细胞是体内的自然杀伤T细胞（natural killer T），识别通过β2M-CD1d递呈的脂类抗原，主要分为1型和2型NKT细胞。

1型NKT细胞识别α-GalCer，并表达CD1d限制性半不变αβTCR，包括不变α链(小鼠Vα14-Jα18，人类Vα24-Jα18)，再加上有限可变的β链(小鼠Vβ8、Vβ7，Vβ2，人类Vβ11)。在人类T细胞中占比约1%。

NKT细胞主要通过三种机制执行抗肿瘤免疫活性：

直接裂解表达CD1d的肿瘤细胞（如多发性骨髓瘤，急性髓细胞性白血病等）

裂解表达CD1d的免疫抑制细胞（如TAM，MDSCs等）

活化抗原递呈细胞如DCs等，参与T细胞活化。

NKT生物学活性（文献1）

激动型双特异性纳米抗体

经典的MHC-抗原肽-TCRT细胞活化途径，很难开发激动型抗体。原因是TCR及MHC分子的多态性，以及严格的MHC限制性。

CD1d作为非经典MHC分子，以及NKT-TCR相对恒定。因而荷兰阿姆斯特丹癌症中心等单位的研究人员构建了CD1d-NKTTCR的双特异性抗体 VHH1D12-CD1d-NKT TCR，显示出抗肿瘤活性，结果发表在Nature Cancer。

主要研究结果

1.CD1d特异性抗体（VHH1D12）激活I型NKT细胞

2.VHH1D12选择性选择性激活I型NKT细胞，增强其对CD1d（弱）激动抗原的亲和力

3.在体外，VHH1D12可诱导I型NKT细胞增殖和细胞因子的产生，裂解CD1d表达的肿瘤细胞。

4.VHH1D12诱导I型NKT细胞活化，并对表达CD1d患者肿瘤细胞产生细胞毒性。

5.在MM小鼠模型中，VHH1D12诱导I型NKT细胞抗肿瘤活性，并增加存活率

小结

虽然NKT在T细胞中只占约1%，但是除了直接杀伤肿瘤活性之外，还有清除肿瘤微环境的免疫抑制细胞，以及辅助T效应细胞活化等多种功能。因而近年来引起了广泛的关注。CD1d和NKT-TCR的激动型双特异性抗体，可活化NKT细胞，在体外细胞杀伤试验，及小鼠模型均显示了良好的抗肿瘤活性。未来还需要临床研究来进一步验证。

参考文献

1.Nair, S. & Dhodapkar, M. V.Natural killer T cells in cancer immunotherapy. Front. Immunol. 8, 1178 (2017).2.Roeland Lameris et al, Asingle-domain bispecific antibody targeting CD1d and the NKT T-cell receptorinduces a potent antitumor response, Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-020-00111-6

本文转载自公众号BIG生物创新社，作者医药局中人